近日，中国农业科学院兰州兽医研究所兰兽研口蹄疫与新发病流行病学团队在国际学术期刊Journal of Cell Biology发表了题为“BLK positively regulates TLR/IL-1R signaling by catalyzing TOLLIP phosphorylation”的研究论文，此项研究为郑海学研究员与中国科学院武汉病毒研究所王延轶研究员合作开展。

该研究借助文库筛选鉴定出一个特异性调控TLR/IL-1R炎症级联反应的重要激酶BLK，并揭示了该激酶在早期炎症发生过程中发挥调节功能的新机制。该研究为深入理解早期炎症信号转导机制提供了新的视角，也将为过度炎症诱发组织损伤等多种疾病的治疗提供理论指导。

TLR/IL-1R信号在感知多种外来有害病原体并迅速建立有效的先天与适应性免疫反应中起着关键作用。该信号的活化在多个水平上受到细胞内调节因子的严格控制。其中，在细胞静息状态下，TOLLIP与关键接头分子IRAK1形成组装复合物，并将其隔离在细胞质中以维持激酶处于非活性构象。然而，IRAK1如何与TOLLIP相解离并激活TLR/IL-1R信号的潜在机制仍然不清楚。本研究发现，BLK正调控TLR/IL-1R介导的炎症反应。与野生型小鼠相比， Blk ^-/-小鼠分泌较少的炎症细胞因子，并在IL-1b攻击下能够更好的存活。机制上，在非刺激条件下，BLK与定位于质膜上的IL-1受体IL1R1和IL1RAcP的胞质TIR结构域预结合。IL-1b刺激诱发IL1R1和IL1RAcP异源二聚化，该异源二聚体构象的变化进一步触发BLK在Y309位点发生自磷酸化。活化的BLK直接催化TOLLIP在其Y76/86/152位点发生磷酸化，并进一步促进TOLLIP与IRAK1解离，从而利于下游炎症信号级联反应。总的来说，该研究首次发现酪氨酸激酶BLK作为一个调节TLR/IL-1R信号传导的重要组成因子。

               图1. BLK在调节TLR/IL-1R介导的炎症反应中的功能与机制

中国农业科学院兰州兽医研究所郑海学研究员和中国科学院武汉病毒研究所王延轶研究员为该论文的共同通讯作者，中国农业科学院兰州兽医研究所助理研究员李伟伟和博士后范许许为该论文的共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国农业科学院创新计划等项目资助。

文章链接：https://doi.org/10.1083/jcb.202302081